一、类器官毒理学评价简介

药物毒理安全性是众多药物研发失败以及上市后撤市的重要原因之一。相对于2D细胞系和动物模型，类器官能更好地模拟组织器官的发育过程及生理病理情况，从而更好地反映体内毒性效应，在药物毒理研究中具有广阔的应用前景。
 

亘安生物携手丹望医疗，为您提供基于类器官技术的毒理学评价服务，助力新药研发进程，降低新药研发风险与成本。

二、类器官毒理学评价的应用

肠道是口服药物吸收的主要场所，特别是在十二指肠和空肠区域，因而使其容易受到药物毒性的影响。药物诱导的胃肠道毒性(gastrointestinaltoxicities,GlT)是临床试验中最常见的不良反应之一。肠道毒性可导致病人恶心、呕吐、腹泻、便秘和腹痛严重影响病人的生活质量，并可能影响药物疗效，以及降低病人的依从性。据报道，胃肠道毒性约导致 9% 的临床项目关闭。在临床前对候选药物进行肠道毒性预测以制定缓解策略对于提高药物成功的概率具有重要意义。

目前，临床前肠道安全评估取决于高阶物种的体内测试，以实现临床转化的准确性。然而，对具有临床胃肠道毒性化合物的回顾性评估显示，非啮齿动物 GT 的临床一致性为 83%，而啮齿动物仅有 46%。体外模型中，来源于人类结直肠腺癌的细胞系Caco-2 被用来代替小肠广泛应用于毒性测式。缺乏小肠主要细胞类型以及转运体、代谢酶表达的差异使得从该模型获取的数据难以准确反应药物的肠道毒性。类器官(0rganoids)指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维(3D)培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养，在毒性预测方面具有巨大应用前景。

案例：

肠毒性评价

4种常见的临床泻高发药物CPT-11、Oxallplatin5-FU 以及 Aatinib 作为肠道毒性阳性对照，2种临泻发病丰有限的药物Acetaminophen 和 Verapamll 作为肠道毒性性对照。选择因临床前动物研究未能准确预测其肠毒性，导致临床试验失败的非上市药物 AZD8931在该类器官模型上进行验证。依据临床血药峰值浓度，对每个药物进行定制剂量毒性测试，该举措避免了体外数据脱离药物临床实际应用。
 

表 1药物临床血药峰值浓度信息

图 .使用十二指肠类器官以及 Cao-2 细胞系对临床肠毒阳性药物以及阴性药物进行测试。A-B,7 种药物在 A) 肠类器官以及B)Caco-2上作用3天后，使用 CellTlter-Glo  3D Reagent 对细胞活力进行测定。

数据表明,在用药剂量接近临床血药峰值浓度时,阳性药物皆对类器官有不同程度的杀伤，而阴性对照药物则对类器官没有明显影响，证明该类器官模型可弥补动物在毒性预测方面的不足。使用同样的药物同样的浓度梯度在 CaCO-2 细模型上进行验证，结果表明传统的 CC0-2 细模型对于所有药物的敏感性较差，不能准确反应药物的临床毒性。

三、服务优势

1、稳定可重复的分化体系；

2、优千细胞系的药物毒性反应；

3、高度仿生的类器官结构；

4、在临床相关剂量下反应药物毒性；

5、包含小肠主要细胞类型；

6、正确区分肠毒阳性药物和阴性药物；

7、可弥补动物安全评估的不足；

8、方便获取相关一站式综合解决方案。